Terapia chorób poliglutaminowych. Trwają badania nad edycją genomu

Choroby poliglutaminowe, takie jak choroba Huntingtona, prowadzą do obumierania komórek w mózgu. Magdalena Dąbrowska, stypendystka 21. edycji programu L’Oréal-UNESCO Dla Kobiet i Nauki, bada metody usuwania niepożądanych mutacji w genomie prowadzących do tych rzadkich, nieuleczalnych chorób.

Doktorantka w Zakładzie Inżynierii Genomowej w Instytucie Chemii Bioorganicznej PAN w Poznaniu jest jednym z wielu naukowców, którzy zgłębiają mechanizmy powstawania chorób poliglutaminowych, zmierzając do opracowania metod ich leczenia.

Jak wyjaśnia, choroby te powstają w wyniku mutacji polegającej na zwiększeniu liczby powtórzeń trójki nukleotydów CAG, które kodują glutaminę. Wśród chorób określanych skrótem „poliQ” najczęstsza jest choroba Huntingtona i ataksje rdzeniowo-móżdżkowe. Pozostałe to zanik czerwienno-zębaty i rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni. Za wyjątkiem ostatniej, której dziedziczenie jest sprzężone z płcią, choroby te są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Zdarzają się w ok. 1–10 przypadków na 100 tysięcy osób.

– Pomimo tego, że w skład chorób poliQ wchodzi dziewięć różnych chorób neurodegeneracyjnych, każda z nich ma swój własny gen sprawczy zlokalizowany na różnych chromosomach oraz inny próg liczby powtórzeń, które wywołują chorobę. W przypadku choroby Huntingtona ten próg to 36 do 39 powtórzeń. Przekroczenie tych długości powoduje powstanie zmutowanego białka z wydłużoną sekwencją ciągu CAG – tłumaczy Magdalena Dąbrowska.

Objawy chorób poliQ związane są głównie z upośledzeniem funkcjonowania układu nerwowego na skutek akumulacji zmutowanego białka w komórkach neuronalnych. Można je tylko w umiarkowanym stopniu niwelować. Utrudnieniem w opracowaniu leczenia jest „trudna” sekwencja CAG oraz ich genetyczne podłoże. Pomimo możliwości nazwania i zlokalizowania genów odpowiedzialnych za choroby poliglutaminowe, mechanizmy ich powstawania nie są do końca znane.

Nowatorska metoda polskiej badaczki

Doktorantka wykorzystuje narzędzia do edycji genomu w eksperymentalnej terapii chorób poliglutaminowych. W badaniach stosuje „molekularne nożyczki”, czyli technologię CRISPR-Cas. Pozwalają one modulować długość sekwencji powtórzeń CAG w komórkach pozyskanych od pacjentów cierpiących na choroby poliQ.

Dzięki molekularnym nożyczkom można wykonać cięcie we wskazanym miejscu genomu. Ta metoda wykorzystywana jest przy tworzeniu nowych modeli komórkowych i zwierzęcych oraz przy terapii chorób genetycznych.

Magdalena Dąbrowska wykorzystuje tę technologię do indukowania pęknięć nici DNA w obszarze sekwencji powtórzeń CAG. Powoduje to jej wycięcie, skrócenie lub wydłużenie. Stypendystka L’Oréal-UNESCO jako pierwsza stworzyła potencjalne podejście terapeutyczne dla chorób poliQ. Polega ono na wykorzystaniu zmodyfikowanej wersji nukleazy Cas9 tzw. Nikaza Cas9, do wycięcia zmutowanej sekwencji CAG w komórkach pochodzących od pacjentów dotkniętych chorobą Huntingtona.

Czytaj także: Projektowanie laboratoriów medycznych