Apoptoza komórek, czyli śmierć od wewnątrz

Indukcja apoptozy. Szlaki apoptozy

Proces apoptozy jest procesem czynnym, a więc, konieczny jest nakład energii. Dużo zależy od tego, jaką komórkę obejmuje proces apoptozy, bądź też co ją indukuje, przez co angażuje różne organelle komórkowe.

Szlak zewnętrzny (receptorowy) jest zintegrowany z błoną komórkową, a szlak wewnętrzny powiązany jest z mitochondriami. Poza tymi dwoma szlakami możemy wyróżnić oczywiście drogi nie związane stricte z nimi, są to szlaki tzw. pseudoreceptorowe. Induktorami mogą w nich być, np. komórki NK, limfocyty cytotoksyczne. Angażuje on perforyny i granzym B. Inne szlaki to: szlak sfingomilinowo – ceramidowy oraz szlak indukowany stresem związany z reticulum endoplazmatycznym. Nie ważne który szlak wybierzemy, ważne, że mają one cechy wspólne. Należą do nich przede wszystkim kaspazy (protaeazy cysteinowe), które dzielimy na inicjatorowe(indukujące) i wykonawcze (efektorowe) . Podział ten jest związany z etapem procesu apoptozy (1).

Szlak zewnętrzny

Opiera się na dwóch głównych elementach: receptorach błonowych i ligandach. Zostaje on zapoczątkowany przy niedoborze czynników wzrostowych i odżywczych, ale również może go inicjować wzrost stężenia hormonów czy też cytokin. Jest on aktywowany również w terapii nowotworów: przy wlewach leków przeciwnowotworowych, napromieniowaniu i innego typu radioterapiach.

Do receptorów śmierci zaliczamy białka nadrodziny białek czynników nekrozy TNF(ang. tumor necrosis factor) (11). Posiadają one wewnątrzkomórkowe, cytoplazmatyczne, transbłonowe domeny. Po tym jak odpowiedni ligand połączy się z receptorem sygnał biegnie do FADD, białka adaptorowego, które posada domenę DD(ang. death domain) przez co łączy się z domeną DD receptora. Na drugim końcu FADDu znajduje się domena DED(ang. death effector domain) do której przyłącza się prokaspaza 8 lub 10. Dzięki temu aktywowana jest kaskada kaspaz, która prowadzi do śmierci komórek. Szlak ten może się łączyć przez białko Bid ze szlakiem wewnątrzpochodnym (1,12).

Szlak wewnątrzpochodny – mitochondrialny

Szlak ten aktywują:

• reaktywne formy tlenu RFT;
• stres oksydacyjny;
• zaburzenia ilościowe elektrolitów;
• uszkodzenia DNA;
• wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie;
• patogeny;
• niedobór hormonów itd (1,13).

W regulacji tego szlaku biorą udział czynniki zarówno hamujące jak i indukujące proces apoptozy. Wpływają one na przepuszczalność błony mitochondrialnej, aktywację kaskady kaspaz oraz na komunikację białek, które biorą udział w rozpadzie komórki.

Podczas stresu białko p53 przemieszcza się z cytoplazmy do mitochondirum, tak też tworzą kompleksy z białkami. Dzięki temu procesowi cytochrom c wychodzi z przestrzeni międzybłonowej i umożliwia tym samym aktywacje kaskady kaspaz. Właśnie tutaj istotną rolę odgrywają megakanałay, które znajdują się na styku błon organellom. Cytochrom c wiąże się z Apaf – 1 oraz prokaspazą 9 i dzięki temu powstaje układ trójskładnikowy zwany apoptosomem (1,8,7,11,12).

Szlak pseudoreceptorowy

Komórka układu immunologicznego (limfocyt cytotoksyczny, neutrofil, komórka NK) łączy się z komórką docelową, która została rozpoznana. Następuje polaryzacja komórki immunologicznej, czyli przesunięcie ziarnistości w kierunku błony, następnie ulega degranulacji. W ziarnistościach zlokalizowane są dwa rodzaje białek granzymy i perforyny. Te ostatnie tworzą kanał z około 20 podjednosek, przy udziale jonów wapnia, w komórce docelowej. Przez niego uciekają jony jak i oligopeptydy, przez co komórka ulega destabilizacji. Traci energię, materiał genetyczny ulega zniszczeniu, zaburza się osmotyczność. Dodatkowo, sam zwiększony poziom jonów wapnia wpływa na indukcję procesów apoptozy.

Granzymy natomiast wnikają do wnętrza komórki przez aktywację perforyn doprowadzając do degradacji białek strukturalnych, cytozolowych i innych organelli komórkowych. Wiążą się z białkami chromatyny odsłaniając DNA dla endonukleaz i tym sposobem zostaje ono zniszczone (1,12).

Szlak siateczkowy

Idukowany poprzez nagromadzenie jonów wapniowych w komórce lub nieprawidłowymi białkami. Przez to, że białka mają defekt w budowie, nie mogą zostać transportowane i zostają w cytozolu. I właśnie reticulum endoplazmatyczne i kspazy w nim ulokowane, jak kaspaza-12, są głównym czynnikiem śmiercionośnym dla komórki. Kaspara-12 bezpośrednio aktywuje inne kaspazy prowadząc tym samym do śmierci komórki (12,14).

Apoptoza a organizm

Od dawna wiadomo, że apoptoza warunkuje równowagę w liczbie komórek. Komórki się „rodzą”, komórki „umierają”. Niemożliwym jest by organizm był zdolny do niepohamowanego rozrostu, przez co sama struktura np. człowieka zmieniłaby swoje kształty i właściwości. Wszystko ma jednak swoje dobre strony i same zalety jak działa poprawnie, ale i w tym proces ten może zawieść. Apoptoza ratuje nas przed komórkami złymi, starymi, zakażonymi, ale także jest to proces złożony, przez co, gdy pojawia się zaburzenie, może mieć to niebanalne konsekwencje. Udowodniono, że choroby takie jak AIDS, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, są powiązane z zachwianiem równowagi między apoptozą a namnażaniem się komórek. Warto też zauważyć, że tak liczne choroby nowotworowe to także wynik nieprawidłowości procesu apoptozy. Jak wiemy, komórki nowotworowe tracą wrażliwość na wszystko co chce je kontrolować. Apoptoza mówi: „działamy – umieraj!”, ale komórka zmieniona jest na to „głucha”. Wszystko jest niby proste, wiemy co odpowiada za niszczenie wadliwych komórek, więc czemu nie ma jeszcze skuteczności w leczeniu ? Komórka nowotworowa jest zdolna do tego, by wyciszyć proces apoptozy. Zwiększa się liczba czynników hamujących apoptozę, a zmniejsza tych, które ją pobudzają (4).

Pokazano również, że apoptoza ma znaczenie w zakażeniu bakterią H. pylori. Liczba komórek apoptotycznych w ten czas wzrasta od 3 do 16%. Komórki żołądka są odnawiane co 3-5 dni, a od 2 do 3 % tych komórek ulega apoptozie (9).

Piśmiennictwo:

1. Rodzaje śmierci komórki Aleksandra Stępień, Magdalena Izdebska, Alina Grzanka Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy UMK w Toruniu
2. O zaprogramowanej śmierci komórki i o tym, czym różni się ona od nekrozy (śmierci komórki spowodowanej przez uszkodzenie). Tłumaczenie na język polski zrealizowane przez Fundację Edukacja dla Przyszłości dzięki wsparciu Fundacji „HASCO-LEK”.
3. Virchow R. Passive processes. Fatty degeneration, in Cellular Pathology as Based Upon Physiological and Pathological Histology. London, England Dover Publications 1863, 356–382
4. Apoptoza- programowana śmierć komórek wróg czy sprzymierzeniec?
5. Rupniewska Z, Bojarska-Junak A, 2004. Apoptoza: Przepuszczalność błony mitochondrialneji rola pełniona przez białka z rodziny Bcl-2. Postepy Hig Med Dosw. (online), 2004; 58: 538-547
6. Gazeta Lekarska, 2002-12. Nobel za apoptozę. Pismo izb lekarskich. Wydawca: Naczelna Rada Lekarska.
7. Helewski K.J, Kowalczyk-Ziomek G.I, Konecki J, 2006. Apoptoza i martwica- dwie drogi do jednego celu. Wiadomości lekarskie 2006, LIX, 9-10, str. 679-683
8. HORDYJEWSKA A, PASTERNAK K, 2005. Apoptotyczna śmierć komórki. Adv Clin Exp Med 2005, 14, 3, 545–554.
9. Maciorkowska E, Ryszczuk E, Kaczmarski M, 2008. Czynniki wzbudzające i hamujące apoptozę w błonie śluzowej żołądka u dzieci zakażonych Helicobacter pylori. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2008, 10, 3, 143-145
10.  Helewski K.J, Kowalczyk-Ziomek G.I, Konecki J, 2006. Apoptoza i martwica- dwie drogi do jednego celu. Wiadomości lekarskie 2006, LIX, 9-10, str. 679-683
11. Bielak-Żmijewska A, 2003.Mechanizm oporności komórek nowotworowych na apoptozę. Kosmos, tom 52, nr 2-3 (259-260) , str. 157-166
12. Rodzaje śmierci komórki Roman Paduch, Maria Klatka, Janusz Klatka Pom J Life Sci 2015, 61, 4, 411–418
13. Daniel P.T.: Dissecting the pathways to death. Leukemia, 2000; 14: 2035–2044
14. Martinon F.: Targeting endoplasmic reticulum signaling pathways in cancer. Acta Oncol. 2012, 51 (7), 822–830.

Czytaj też: Kontrola jakości – prosty rys historyczny wraz z niezbędnymi definicjami