Rola ferrytyny w magazynowaniu żelaza

Artykuł opracowały: mgr Jolanta Chęcińska, mgr Emilia Stacherczak, mgr Luiza Sikorska

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Szpital Wojewódzki im. Jana Pawła II w Bełchatowie, ul. Czapliniecka 123, 97-400 Bełchatów

Żelazo należy do metali przejściowych, co oznacza, że na zewnętrznych powłokach elektronowych posiada niesparowany elektron. Dzięki temu posiada zdolność zmiany stopnia utlenienia i tak w płynach ustrojowych oraz w komórkach można spotkać go w dwóch postaciach: jako jon żelazawy Fe²⁺ lub jon żelazowy Fe³⁺ (1).

Żelazo jako niezbędny biometal

W organizmie dorosłego mężczyzny jest go około 4g, czyli mniej niż 0,01% całkowitej masy ciała. Bierze udział w wielu kluczowych procesach fizjologicznych i biochemicznych w organizmie człowieka – między innymi trzeba wymienić tutaj syntezę DNA, transport tlenu czy elektronów (2). Dużą pulę żelaza ustrojowego – bo aż 75% – stanowi żelazo hemowe, używane do budowy hemoglobiny i mioglobiny. Natomiast niewielka ilość tego biometalu krąży we krwi pod postacią transferryny, która odpowiedzialna jest za jego transport do każdego narządu i tkanki (1). Drugą pulę żelaza tworzy żelazo niehemowe, będące magazynem tego pierwiastka w postaci ferrytyny, który znajduje się w hepatocytach, makrofagach oraz syderoblastach szpiku kostnego. Pula ta stanowi około 10-20% całkowitej zawartości żelaza w organizmie człowieka (1).

Metabolizm żelaza

Utrzymanie ustrojowej homeostazy dotyczącej gospodarki żelazowej możliwe jest dzięki współpracy czterech ważnych procesów, wśród których należy wyszczególnić: absorpcję żelaza w dwunastnicy oraz w jelicie czczym, odzysk z makrofagów, zapasy żelaza w wątrobie, a także erytropoeza (3,4). W organizmie człowieka nie ma mechanizmu odpowiedzialnego za usuwanie żelaza w przypadku jego nadmiaru. Stanowi to duże zagrożenie dla pacjentów, u których występuje zaburzenie metabolizmu tego metalu. Dlatego też ważne jest zachowanie równowagi pomiędzy procesami wchłaniania żelaza w jelitach, a jego magazynowaniem w komórkach układu siateczkowo śródbłonkowego oraz komórkach wątroby (5). Absorpcja żelaza ma miejsce w enterocytach dwunastnicy oraz w górnej części jelita, gdzie znajdują się spolaryzowane komórki chłonne. Z pożywieniem żelazo dostaje się do dwunastnicy w postaci jonów Fe³⁺, gdzie w obrębie rąbka szczoteczkowatego są konwertowane do Fe²⁺ dzięki ferroreduktazie (6). Pierwiastek ten jest następnie transportowany przez DMT1, czyli układ transportujący dwuwartościowe jony metali. Druga forma żelaza, która może być wchłonięta to postać hemowa – zajmuje się nią HPC-1, czyli białko transportujące hem 1 (5). W komórkach nabłonka jelit żelazo jest magazynowane pod postacią ferrytyny lub transportowane do krwi przy użyciu ferroproteiny – FPN1. Na powierzchni błony jest hefajstyna, czyli białko odpowiedzialne za utlenienie jonów żelaza do formy Fe³⁺, które z kolei są wiązane z transferyną w surowicy krwi. Nadmiar żelaza, które dostało się do enterocyta zostaje zmagazynowane w ferrytynie, gdzie jony wbudowane są do rdzenia podjednostki H. Sama ferrytyna pełni bardzo ważną rolę – wykazując właściwości ferrooksydazowe przekształca Fe²⁺ do Fe³⁺, następnie przechowuje je w biodostępnej oraz bezpiecznej formie, czyli w postaci jonów Fe³⁺ (1,2,5).

Ferrytyna – właściwości oraz biosynteza

Ferrytyna jest białkiem powszechnie występującym w organizmie człowieka, można ją spotkać w każdej ludzkiej komórce. Bierze udział w magazynowaniu żelaza, jak również w ochronie molekuł budujących różne struktury komórkowe przed ich uszkodzeniem. Należy do białek globularnych, przybiera kulisty kształt, we wnętrzu którego znajduje się lekkie wydążenie w którym zmagazynowane jest żelazo, to właśnie ono tworzy mineralny rdzeń ferrytyny. Jedna cząsteczka ferrytyny potrafi związać nawet od 2000 do 4500 atomów żelaza. Część białkowa zbudowana jest z 24 podjednostek tzw. polipeptydów, wśród których wyodrębniamy podjednostki ciężkie H oraz lekkie L, które potrafią utworzyć nawet około 20 izoform (1,7). Każda z nich kodowana jest przez odrębny gen a w związku z tym jest również odpowiedzialna za inną aktywność biochemiczną (8). Podjednostki H, które dominują w sercu, mózgu, nerkach i mięśniach przejawiają aktywność ferrooksydazy, wobec czego szybko utleniają jony żelazowe z Fe²⁺ do Fe³⁺. Ferrytyny zdominowane w budowie przez podjednostki H charakteryzują się niską zawartością żelaza, zdecydowanie szybciej akumulują oraz uwalniają żelazo w przeciwieństwie do ferrytyny zbudowanej w większości z podjednostek L. W przypadku ferrytyny zbudowanej w przewadze z lekkich podjednostek obserwujemy zdolność do magazynowania nieaktywnego jonu żelaza Fe³⁺, ma to miejsce szczególnie w śledzionie i wątrobie, dzięki czemu zmniejszona zostaje pula reaktywnego jonu żelaza Fe²⁺, a jednocześnie zapobiega to stresowi oksydacyjnemu. Ferrytyna zbudowana w przewadze przez podjednostkę L posiada znacznie większą zawartość żelaza. Przypuszcza się, iż odgrywa szczególnie ważną rolę w długoterminowym magazynowaniu żelaza (1,7). Żelazo komórkowe zmagazynowane wewnątrz ferrytyny, nie może być bezpośrednio wykorzystane przez komórki, dzieje się to dopiero po uwolnieniu go z niej, w wyniku degradacji samej ferrytyny w lizosomach komórkowych (9,10). Wyróżnia się ferrytynę mitochondrialną (MtF), która ulega ekspresji na niskim poziomie i dotyczy to większości tkanek z wyłączeniem jąder. Obserwuje się wzrost MtF w erytroblastach u pacjentów z nieprawidłowym procesem powstawania hemu. U pacjentów tych dochodzi do zwiększonego wchłaniania żelaza z jelita oraz nadmiernego gromadzenia go w erytrocytach, w efekcie czego powstają syderoblasty, czyli tzw. ziarniste depozyty (7).

Ferrytyna obecna w surowicy posiada małą zawartość żelaza. W przypadku kobiet wartość referencyjna ferrytyny w surowicy to 20-120 µg/l natomiast u mężczyzn jest to 30-300 µg/l. U osób zdrowych, poziom ferrytyny odzwierciedla poziom żelaza w organizmie (7).

Produkcja ferrytyny

Kontrolę nad procesem wytwarzania ferrytyny pełnią dwa białka regulatorowe, są to IRP1 oraz IRP2 i obejmuje ona dwa etapy: transkrypcję oraz translację. Na aktywność IRP wpływa stężenie żelaza, nadtlenek wodoru, tlenek azotu, fosforylacja oraz niedotlenienie (7). W przypadku podjednostki H ferrytyny, transkrypcja genów pobudzana jest przez cytokiny, a wśród nich: IL-1a, IL-6, TNF-α, kachektynę, onkogeny i hormony. Na indukcję syntezy obu jednostek wpływają hormony tarczycy oraz insulina. W odpowiedzi na wymienione czynniki dochodzi do proliferacyjnej zmiany syntezy podjednostki oraz ich proporcji w ferrytynie, co może być adaptacyjną odpowiedzią na zmienione warunki otocznia, między innymi będzie to zmiana stężenia żelaza w surowicy krwi. Potrzeba powiększenia magazynów żelaza generuje wzrost ilości podjednostek L w ferrytynie, natomiast w sytuacji większego zapotrzebowania na żelazo do metabolizmu komórkowego zwiększa się liczba podjednostek H. Zmiana w składzie podjednostek ferrytyny kreuje pulę wolnego żelaza oraz pojemność wiązania go (1,7).

W stanach patologicznych organizmu, stężenie ferrytyny w surowicy krwi absolutnie nie odzwierciedla ilości żelaza zawartego w ustroju. Do stanów wpływających na podwyższenie poziomu ferrytyny zaliczamy między innymi stany zapalne, choroby nerek, choroby wątroby, nowotwory oraz różnego rodzaju infekcje. Ustalono, iż u osób z pozoru zdrowych, u których wykluczono choroby wątroby i wszelkie inne stany zapalne, stężenie ferrytyny przekraczające u kobiet 200 µg/l oraz u mężczyzn 300 µg/l sugeruje nadmierne gromadzenie żelaza (7).

Czytaj też: Jak optymalnie zarządzać medycznym laboratorium diagnostycznym w kontekście aktualnie obowiązujących przepisów