Kolejny krok w stronę skuteczniejszego leczenia białaczki

Najnowsze badania nad rolą enzymu kaspaza-2, których współautorem jest dr hab. inż. Marcin Poręba, prof. PWr z Wydziału Chemicznego, pokazały, że zahamowanie jego aktywności enzymatycznej prowadzi do powstrzymania wzrostu komórek nowotworowych, a w konsekwencji do ich śmierci. Wyniki opublikowano właśnie w czasopiśmie „Science Advances”.

Prof. Marcin Poręba, który pracuje w Katedrze Chemii Biologicznej i Bioobrazowania Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej, a także jest prodziekanem ds. ogólnych na Wydziale Medycznym, badania nad rolą kaspazy-2 w ostrej białaczce szpikowej prowadzi razem z zespołem dr Lisy Bouchier-Hayes ze Szpitala Dziecięcego w Houston w Teksasie (USA). Ich wspólna praca zaowocowała publikacją „Caspase-2 is essential for proliferation and self-renewal of nucleophosmin-mutated acute myeloid leukemia” („Kaspaza-2 jest niezbędna do proliferacji i samoodnowy ostrej białaczki szpikowej z mutacją nukleofosminy”).

Ważne odkrycie

Autorzy sprawdzali rolę kaspazy-2 w rozwoju ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukemia, AML) związanej z mutacją nukleofosminy (NPM1).

– Mutacja NPM1 jest białkiem związanym z jąderkiem komórki, a jego mutacje prowadzą do przemieszczenia białka do cytoplazmy (NPM1c+) – wyjaśnia prof. Marcin Poręba z W3. I dodaje, że chociaż są to najczęściej spotykane mutacje napędzające rozwój AML, to mechanizmy ich działania nie są do końca poznane.

Praca prof. Poręby i dr Bouchier-Hayes rzuca jednak nowe światło na rolę kaspazy-2 w białaczce szpikowej z mutacją NPM1.

– Ten enzym jest kluczowy nie tylko dla procesów apoptotycznych, ale również dla regulacji cyklu komórkowego i namnażania się komórek nowotworowych. Udowodniliśmy, że zahamowanie aktywności enzymatycznej kaspazy-2 prowadzi do powstrzymania wzrostu komórek nowotworowych i w konsekwencji do ich śmierci – mówi naukowiec z Politechniki Wrocławskiej.

Rolą naszego badacza w tym projekcie było właśnie opracowanie nowych inhibitorów kaspazy-2, które w dłuższej perspektywie mogą pomóc w opracowaniu nowych terapii zwiększających skuteczność leczenia tego nowotworu.

Pierwsze kroki w tym kierunku zostały poczynione już w lipcu 2024 r. Wtedy to polsko-amerykański zespół złożył do największej amerykańskiej agencji badań naukowych National Institutes of Health wspólny grant R01 „Regulation of nucleophosmin mutated AML self-renewal by caspase-2” („Regulacja samoodnowy AML z mutacją nukleofosminy przez kaspazę-2”). Zadaniem grupy z Politechniki Wrocławskiej, pod kierunkiem prof. Poręby, będzie opracowanie takich inhibitorów kaspazy-2, które będzie można wykorzystać w badaniach przedklinicznych na myszach z ostrą białaczką szpikową.

Kluczowy enzym

– Kaspazy to grupa enzymów, które pełnią kluczową rolę w procesie zaprogramowanej śmierci komórki. Są aktywowane w odpowiedzi na sygnały wskazujące na uszkodzenie komórki lub stres, prowadząc do jej kontrolowanego zniszczenia – opowiada prof. Marcin Poręba.

Można je podzielić na dwie grupy. Do pierwszej należą kaspazy apoptotyczne inicjujące i przeprowadzające proces apoptozy, który jest immunologicznie cichy i nie powoduje reakcji zapalnej. Z kolei kaspazy pyroptotyczne doprowadzają do gwałtownej śmierci komórki. W efekcie następuje wyciek zawartości komórki na zewnątrz oraz powstaje stan zapalny.

– Rola kaspaz w śmierci komórki jest powszechnie znana. Jednak mało osób wie, że kaspazy są również zaangażowane w proliferację, czyli namnażanie się komórek, a więc w proces przeciwny do umierania. W pewnych warunkach kaspazy mogą wpływać na cykl komórkowy, pomagając w podziale komórek i regulując ich wzrost – tłumaczy prof. Poręba.

To wszystko sprawia, że kaspazy odgrywają złożoną rolę w utrzymaniu równowagi między życiem a śmiercią komórek, co jest kluczowe dla zdrowia organizmu. W niektórych przypadkach, takich jak białaczka AML z mutacją NPM1, podwyższona aktywność kaspaz może prowadzić do niekontrolowanego namnażania się tych komórek. Powoduje to jednak, że enzymy te są dobrym celem terapeutycznym. Bo zahamowanie ich aktywności, np. za pomocą niskocząsteczkowych inhibitorów, może zabić komórki nowotworowe.

Kaspazy jako cele terapeutyczne

Według badacza z Politechniki Wrocławskiej kaspazy, jako cele terapeutyczne, przeżywają obecnie renesans.

– Na przełomie XX i XXI w. powstało wiele małych firm biotechnologicznych, których celem było opracowanie inhibitorów kaspaz, m.in. do leczenia nowotworów – opowiada prof. Poręba. – Niestety, projekty te zakończyły się niepowodzeniem, ponieważ brakowało wiedzy na temat mechanizmu działania kaspaz, ich współdziałania z różnymi szlakami komórkowymi, a same inhibitory bardzo często były toksyczne dla zdrowych komórek. Obecnie wiemy znacznie więcej o biologii tych enzymów, dzięki czemu bardziej precyzyjnie możemy zaplanować nowe strategie terapeutyczne – dodaje.

Badania nad rolą kaspazy-2 w ostrej białaczce szpikowej przeprowadzono w Polsce w ramach grantu Opus „Analiza aktywności proteaz i kinaz białkowych w ostrej białaczce limfoblastycznej za pomocą sond chemicznych i cytometrii masowej dla celów spersonalizowanej diagnostyki onkologicznej”, który przyznało zespołowi prof. Marcina Poręby Narodowe Centrum Nauki.

Źródło: Politechnika Wrocławska

Czytaj także: DCOPiH testuje innowacyjny program skriningowy na raka prostaty