Rola mutacji genów BRCA1 i BRCA2 w kontekście wystąpienia raka piersi i jajnika

Artykuł opracowały: mgr Luiza Sikorska, mgr Jolanta Chęcińska, mgr Emilia Stacherczak

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Szpital Wojewódzki im. Jana Pawła II, ul. Czapliniecka 123, 97-400 Bełchatów

Genetyka nowotworów sprawia wrażenie dziedziny stosunkowo nowej, jednak już starożytni Grecy spostrzegli, iż w niektórych rodzinach częstotliwość występowania raka piersi jest zauważalnie większa (7). Pod koniec XIX wieku Paul Broca (francuski chirurg i antropolog) był jedną z pierwszych osób, które dostrzegły genetyczne predyspozycje potomstwa do zachorowania na raka piersi.

W 1992 r. King i wsp. przeprowadzając analizę sprzężeń 11 markerów wśród członków rodzin, w których zaobserwowano wzmożoną ilość zachorowań na raka piersi i jajnika, odkryli umiejscowienie genu BRCA1 na chromosomie 17q12-q21 (6). Minęło niewiele czasu, kiedy to posługując się tą samą techniką odkryto, że gen BRCA2 zlokalizowany jest na chromosomie 13q12-13 (15).

BRCA1 oraz BRCA2 różnią się między sobą genomowym locus, ale także strukturą. Są genami supresorowymi nowotworu, których zadaniem jest naprawa pęknięć w podwójnym łańcuchu DNA bezbłędną drogą rekombinacji homologicznej. Odpowiedzialne za regulację procesu transkrypcji, zapobiegają również zbyt szybkim bądź niekontrolowanym podziałom komórkowym, co zapewnia stabilność materiału genetycznego komórki. Jeśli w komórce nie występują białka BRCA1 ani BRCA2, nie może ona uczestniczyć w procesie naprawy DNA, jednakże korzysta ze szlaków alternatywnych. Niestety wspomniane szlaki obarczone są większą ilością błędów, co skutkuje wzmożoną ilością mutacji i rearanżacji chromosomowych. Białko BRCA1 wpływając na aktywność wrzecion mitotycznych, kontrolując prawidłowy przebieg cyklu komórkowego, a także remodelując chromatynę w miejscach uszkodzeń podwójnego łańcucha DNA, wpływa na zahamowanie postępu procesu nowotworowego. Znana jest zatem podstawowa rola BRCA1 i BRCA2 jako genów supresorowych rozwoju nowotworu, mechanizm ich działania nie jest jednak do końca wyjaśniony. Pewnym jest, że komórki posiadające niedobór BRCA1 i BRCA2 są wyjątkowo wrażliwe na działanie niektórych leków, zapoczątkowujących powstawanie pęknięć w łańcuchu DNA.

BRCA1 i BRCA2 a rak piersi i jajnika

Znając rolę prawidłowo funkcjonujących genów BRCA1 i BRCA2, naukowcy słusznie spostrzegli, że wszelkie mutacje mogą znacząco zwiększyć prawdopodobieństwo zachorowania na różne nowotwory w przeciągu całego życia, ale przodującymi pod względem ilości zachorowań okazały się rak piersi oraz jajnika. Należy pamiętać, iż nie u każdego pacjenta z uszkodzonymi BRCA wystąpi nowotwór. W porównaniu z osobami bez nieprawidłowości ryzyko jest znacznie wyższe, gdyż mutacje te ograniczają możliwości naprawy DNA w komórkach nowotworowych. Kobiety, u których uszkodzeniu uległ gen BRCA1 są bardziej narażone na wystąpienie choroby, ryzyko waha się tutaj od 70 do 80% w przypadku raka piersi i 50% jeśli chodzi raka jajnika. Nosicielki mutacji BRCA2 mają nieco lepsze prognozy. Prawdopodobieństwo pojawienia się nowotworu jest znacznie mniejsze, niemniej wciąż znaczące i wynosi ok. 50-60% dla raka piersi oraz 30% dla raka jajnika. Rozwój raka następuje u nich w późniejszym okresie życia (9). Przeciętny wiek w momencie wykrycia nowotworu wynikającego z mutacji BRCA1 wynosi około 10 lat mniej, niż w przypadku nieprawidłowości w genie BRCA2. Udowodniono również, że chore na raka z mutacjami BRCA2 wykazują o wiele lepszą odpowiedź na pierwotną chemioterapię, niż w wariancie błędnego genu BRCA1. Powyższe dane sugerują, że mutacje BRCA2 są mniej istotnym zdarzeniem generującym nowotworzenie niż mutacje BRCA1, co jest skorelowane z lepszym rokowaniem.

Czynniki ryzyka wystąpienia raka piersi i jajnika

Pewne informacje uzyskane w wywiadzie osobistym lub rodzinnym pacjentki, np. rak piersi ujawniony w okresie przedmenopauzalnym, bądź rak jajnika rozpoznany na jakimkolwiek etapie życia kobiety, powinny nasunąć podejrzenie potencjalnego udziału czynników genetycznych (mutacji) i skłonić do odpowiedniego poradnictwa oraz wykonania badań genetycznych, ponieważ stanowią silny czynnik ryzyka wystąpienia nowotworu u potomstwa. Większość dziedzicznych zespołów nowotworowych ujawnia się w rodzinach przez wiele pokoleń, a rozpoznanie choroby następuje w znacznie młodszym wieku niż przy epizodycznych nowotworach. Opisane są setki mutacji genów BRCA1 oraz BRCA2 odpowiedzialnych za dziedziczny zespół rak piersi-rak jajnika, które szkodliwie wpływają na funkcjonowanie komórek, sprzyjając nowotworzeniu.

Miarodajne dane epidemiologiczne wskazują na silną korelację między wystąpieniem raka piersi bądź jajnika, a różnymi czynnikami reprodukcyjnymi oraz stylem życia. Ryzyko to maleje wraz z kolejną ciążą oraz karmieniem piersią w przeszłości. Analiza sumaryczna wykazała, iż po pierwszym porodzie ryzyko zachorowania ulega zmniejszeniu aż o 30%, a każdy następny wpływa na dalszą jego redukcję o blisko 14% (14). Wraz z kolejnym miesiącem karmienia piersią, zagrożenie spada o 1-2% (3,14). Przyjmowanie doustnej antykoncepcji wpływa na około 30% spadek ryzyka i wraz z długością jej stosowania, prawdopodobieństwo zachorowania staje się jeszcze mniejsze (10,14). Korzystne w rokowaniach jest również przebycie zapalenia gruczołu piersiowego w okresie laktacji (2).

Referencyjną metodą istotnego zmniejszenia ryzyka jest zapobiegawcza operacja chirurgiczna (mastektomia lub wycięcie jajników), jednak nim kobieta będzie gotowa na poddanie się operacji, warto zastosować wyżej wspomniane sposoby zredukowania prawdopodobieństwa wystąpienia nowotworu. W przypadku podjęcia decyzji o zabiegu u pacjentek z dziedziczną predyspozycją do raka piersi należy rozważyć obustronną mastektomię, która redukuje ryzyko raka piersi o 90% (11). Resekcja jajników i jajowodów zmniejsza ryzyko raka jajnika o 70-85%, raka piersi o 54% oraz umieralność ogólną o 60-70% (4,5).

Czynnikami wpływającymi na niekorzyść kobiety jest niestosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej, duża liczba cykli owulacyjnych nieprzerwanych ciążami, niekarmienie piersią, długotrwałe stosowanie talku do higieny intymnej oraz endometrioza (12).

Czytaj też: Jakie problemy i wyzwania stoją aktualnie przed polską diagnostyką laboratoryjną?