Trwają badania nad innowacyjnym lekiem przeciwnowotworowym

Naukowcy z IChF PAN zgłębili mechanizm działania olaparibu w skali pojedynczej komórki pokazując po raz pierwszy, że efekt terapeutyczny jest ściśle powiązany z obecnością białka BRCA1. Wykazano, że olaparib może gromadzić się w komórce mimo mutacji BRCA, a jego ilość zależy od ilości białka PARP1. Co ciekawe, lek ten jest skuteczny nawet u pacjentów bez mutacji BRCA1/2, a badacze pokazują to na przykładzie jego działania na raka piersi i szyjki macicy. W opisanych badaniach przedstawiono także, że lek nie zawsze akumuluje się w komórce, a sama akumulacja jest ściśle powiązana z obecnością białka PARP.

– Nasze wyniki przedstawiają dowody na to, że linie komórkowe bez mutacji BRCA1, takie jak MDA-MB-231, mogą być wrażliwe na zastosowany inhibitor. Skuteczność działania leku jest ściśle powiązana z ilością białka BRCA1 w komórce – twierdzi pierwsza autorka badań – Aneta Karpińska, cytowana w prasowym komunikacie.

Olaparib – mechanizm działania

Olaparib wstrzyknięty do tkanek z łatwością przenika przez błony biologiczne dostając się do poszczególnych komórek. Naukowcy dociekliwie sprawdzali co dzieje się na poziomie komórkowym – zarówno w cytoplazmie, jak i jądrze komórki, gdzie występuje najwięcej białka PARP1. Aby rozwiązać ten problem, zmierzone zostały tzw. krzywe autokorelacji FCS i zaproponowany został model działania leku podczas tworzenia kompleksu olaparib–PARP1 oraz kompleksu olaparib–PARP1–RNA. Następnie zmierzono stężenie poszczególnych składników w komórce. Badacze ocenili stopień wiązania leku z białkiem PARP1 i zidentyfikowali poszczególne składniki.

Na podstawie wyników uzyskanych z badań fluorescencyjnych, możliwe było oszacowanie współczynnika dyfuzji opisującego szybkość poruszania się poszczególnych składników w komórce. Dodatkowo, przeprowadzono również modelowanie ruchu określonych komponentów aby przewidzieć, w jaki sposób obiekty o różnych rozmiarach poruszają się. Bazując na opracowanym modelu oraz zebranych danych badacze zilustrowali przebieg całego mechanizmu oddziaływania olaparibu na komórki nowotworowe. Co ciekawe, na 1200 cząsteczek leku przenikającego przez błony biologiczne, zaledwie 1000 z nich dyfunduje do jądra. Tutaj, naukowcy pokazują po raz pierwszy, że białko PARP jest obecne w cytoplazmie i obliczyli jego dokładną ilość. Ponadto, wykazali, że jego cytoplazmatyczna ilość nie koreluje z efektem terapeutycznym ze względu na obecność białka BRCA1 i potwierdza, że w obecności niektórych białek leczenie olaparibem będzie mniej lub bardziej skuteczne.

Dr Karina Kwapiszewska zauważa: – Udowodniliśmy, że ilość białka PARP1 w cytoplazmie nie ma związku z efektem terapeutycznym. Dla obu linii komórkowych HeLa i MD-MB-231 jego stężenia były bardzo zbliżone, natomiast podatność na działanie leku jest inna.

Przedstawiona przez naukowców praca pokazuje jak wiele czynników wpływa na skuteczność leczenia chorób nowotworowych. – Wybiegając w przyszłość, załóżmy, że ilość białka BRCA1 można zmierzyć bezpośrednio po postawieniu diagnozy i przed zastosowaniem leku. W takim przypadku ilość leku potrzebna do skutecznego leczenia mogłaby być dopasowana do potrzeb pacjenta. Tym samym profil genetyczny danej osoby determinowałby decyzje dotyczące dopasowania leczenia nie tylko chorób nowotworowych, ale także ewentualnej profilaktyki – opisuje IChF PAN.

Źródło: PAP Nauka w Polsce